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一、目的
使用沃特世ACQUITY UPC2™ 系統證明杏仁酸芐酯(benzyl mandelate)的快速手性分離和0.02%雜質含量下的對映體過量測定。
二、背景
根據2005年9月的一期《化學和工程新聞》，銷售額排名前10位的藥品中有9種包含手性活性成分，而其中的5種藥品又包含單一對映體活性成分。單一對映體型手性藥物被認為是改善了的化學實體，它能提供更高的藥效、更好的藥理學數據和更為有利的不良反應數據。對于單對映體藥物的生產商而言，不需要的立體異構體應等同為其它有機雜質。人用藥品注冊技術國際協調會(ICH)已對鑒定、定量和控制藥用物質及其制劑產品中雜質的監管要求作出了明確規定。根據ICH的要求，有機雜質的鑒定和定量閾值為主要化合物的0.1%。
ACQUITY UPC2系統的高檢測靈敏度實現了對藥用物質中對映體雜質的鑒別和定量。
三、解決方案
圖1所示的杏仁酸芐酯是一種重要的藥物合成中間體。R-和S-杏仁酸芐酯的外消旋混合物(每種對映體溶于甲醇后的濃度均為0.20 mg/mL)使用UltraPerformance Convergence Chromatography™( UPC2™)進行分離，其色譜圖如圖2所示。主要實驗參數列于表1。總分析時間不到1.5分鐘。平均峰寬小于6秒。根據峰面積得出的R-和S-杏仁酸芐酯之比是0.997。
如表2所示，是5次連續進樣的保留時間和峰面積的重現性數據。在0.20 mg/mL的濃度下，保留時間的重現性RSD值優于0.23% ，峰面積重現性RSD值優于0.5%。
圖3顯示了濃度為2 mg/mL的R-杏仁酸芐酯的UPC2色譜圖。經紫外光譜確認(結果未顯示)，1.30min處的小峰對應于S-杏仁酸芐酯。S-杏仁酸芐酯雜質峰的信噪比約為3(檢測限)，根據峰面積計算相當于主峰的0.02%。檢測靈敏度的提高得益于這款整體設計的ACQUITY UPC2系統，其中包括經改進的泵系統和經優化的檢測器設計。本例中對映體過量(e.e.)值為99.96%。
四、總結
使用ACQUITY UPC2系統在不到1.5分鐘時間內，成功完成R-和S-杏仁酸芐酯的UPC2手性分離。在每種對映體濃度均為0.20 mg/mL條件下，可獲得優異的重現性(保留時間的重現性RSD優于0.23%，峰面積RSD優于0.5%)。新型泵系統和檢測器優化設計帶來更高的檢測靈敏度，使測定0.02%對映體雜質和對映體過量成為可能。AQUITY UPC2系統適用于微量對映體雜質的分析、對映體過量測定和QA/QC分析。
