膽汁酸是以膽固醇為原料在肝臟合成的一類小分子物質(zhì)，它們除了幫助脂類物質(zhì)在腸道的消化吸收以外，近年來被認為還具有一系列重要的信號因子及代謝調(diào)節(jié)因子的作用，參與能量代謝和炎癥反應，并與腸道菌相互作用影響消化道疾病的發(fā)生和發(fā)展。2016年我們課題組發(fā)表數(shù)篇研究論著揭示了膽汁酸和腸道菌的失衡對非酒精性脂肪肝發(fā)展為肝癌過程中的推動作用。

本篇綜述首先介紹了膽汁酸的合成、轉(zhuǎn)運及代謝。膽汁酸主要包括膽酸、鵝去氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸、熊去氧膽酸等及其甘氨酸和牛磺酸的結合型分子。肝細胞內(nèi)，以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸稱為初級膽汁酸，包括膽酸和鵝脫氧膽酸及甘氨酸和牛磺酸的結合型。結合型膽汁酸排入腸道后先經(jīng)諸如Bacteroides， Clostridium， Lactobacillus， Bifidobacterium 以及 Listeria 菌的去結合作用形成游離膽汁酸，再在Clostridium 以及 Eubacterium菌的作用下脫羥基形成次級膽汁酸。

接下來介紹了膽汁酸的幾種重要受體以及與消化道腫瘤發(fā)生發(fā)展的關系。如類法尼醇X受體（FXR）不僅調(diào)節(jié)膽汁酸的合成和轉(zhuǎn)運，還參與調(diào)節(jié)炎癥、免疫反應和肝臟再生。膽汁酸過載會造成肝細胞損傷激發(fā)炎癥反應從而導致肝癌的發(fā)生，F(xiàn)XR通過調(diào)節(jié)膽汁酸的合成及轉(zhuǎn)運維持腸肝循環(huán)中膽汁酸的平衡。不同膽汁酸的細胞毒性不盡相同，疏水性越強的膽汁酸毒性越大，總體來說腸道菌代謝產(chǎn)生的次級膽汁酸疏水性大于初級膽汁酸，早在1940年，次級膽汁酸中的脫氧膽酸（DCA）就被證明具有致癌性。一些肝病的患者表現(xiàn)為腸道菌群紊亂，其中與膽汁酸代謝相關的菌群如Bacteroides以及Clostridium明顯升高，從而產(chǎn)生大量的次級膽汁酸，造成腸細胞和肝細胞的損傷；另外，膽汁酸譜的改變也會影響肝細胞FXR的活性，進一步影響膽汁酸的合成及轉(zhuǎn)運，使膽汁酸在腸細胞和肝細胞內(nèi)淤積。因此，膽汁酸與腸道菌相互影響和作用，共同推動了肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展。

除此之外，其他幾個膽汁酸核受體如孕烷 X受體（PXR）、維生素D受體（VDR）、本構雄烷受體（CAR），也參與膽汁酸的代謝、解毒及轉(zhuǎn)運。Ｇ蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體TGR5，表達于多種組織的細胞膜中，膽汁酸通過激活TGR5 信號通路，在調(diào)控能量代謝、炎性反應、細胞增殖與凋亡中也具有重要作用。

炎癥是炎性腸病發(fā)展成結直腸癌的主要促進因素，激活腸道FXR可以減少炎癥免疫細胞浸潤、減少腸上皮的滲透性。許多結直腸癌患者腸道FXR低表達。一方面，如果含膽鹽水解酶（bile salt hydrolase，BSH）以及7a脫羥基酶（7a dehydroxylase）的菌群過少，所產(chǎn)生的次級膽汁酸如DCA和石膽酸（LCA）不足，會導致腸道細胞FXR活性降低，腸道炎癥將無法得到有效控制，將加速炎癥的進一步發(fā)展和癌化；另一方面，如果含有這兩類膽酸代謝酶的菌群過多，生成大量的具有細胞毒性的次級膽汁酸尤其是DCA會通過產(chǎn)生活性氧（ROS）造成DNA損傷，促進細胞增殖、減少細胞凋亡和分化，也會促進結直腸癌的發(fā)生。此外，腸道中存在兩種與腫瘤發(fā)生相關的巨噬細胞M1（促炎） 和M2（抗炎以及免疫抑制），膽汁酸尤其是牛磺酸和甘氨酸結合型的膽汁酸通過激活兩種細胞表面的膜受體TGR5可以分別起到促炎和抗炎的作用，而過多的含BSH酶的腸道菌將通過解離結合型的膽汁酸而改變TGR5介導的促、抗炎活性。所以，膽汁酸和菌群之間的代謝平衡對防止結直腸癌的發(fā)生至關重要。

在一些炎性腸病患者的糞便樣本中發(fā)現(xiàn)某些參與膽汁酸代謝的菌如Clostridium spp.明顯減少，伴隨次級膽汁酸水平的顯著降低，硫酸型膽汁酸升高。硫酸型膽汁酸本身是膽汁酸的一種解毒形式，但它的增多弱化了游離型膽汁酸如DCA， CDCA等通過激活FXR所產(chǎn)生的抗炎功能，同時升高的硫酸型膽汁酸反過來抑制具有去硫酸化功能的腸道細菌，因此造成惡性循環(huán)。

最后本篇綜述提出消化道的炎癥和癌癥發(fā)生可以通過調(diào)節(jié)腸道菌、調(diào)節(jié)膽汁酸的合成及轉(zhuǎn)運從而達到腸肝循環(huán)中膽汁酸的平衡以及修復FXR信號因子等機制來有效的控制。目前FXR激動劑如奧貝膽酸和PX-102以及奧貝膽酸聯(lián)合熊去氧膽酸（UDCA）的治療方法已經(jīng)進入二期和三期臨床試驗階段。TGR5也是未來炎性腸病以及肝病頗有希望的治療靶點，但目前并未有臨床試驗進行。另外，膽汁酸螯合樹脂，膽汁酸轉(zhuǎn)運體的抑制劑或激動劑也有望成為未來治療消化道系統(tǒng)疾病的藥物。

隨著宏基因組和代謝組學等組學方法的飛速發(fā)展與進步，我們正在逐步揭開腸肝軸交互作用及其調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的奧秘。通過調(diào)節(jié)腸道菌群和膽汁酸譜來治療消化系統(tǒng)腫瘤將會是未來消化系統(tǒng)腫瘤研究的一個重要方向。