清潔驗證

主要內容

•清潔的一般要求；                       

•清潔驗證的一般要求；

•取樣點、取樣面積和材質；

•清潔驗證的測試項目；

•取樣點、取樣和檢測；

•接受標準和限度計算；

•驗證文件；

•重要概念(分組、參考產品、設備組、驗證轉移)；

•驗證狀態的維護。

清潔的一般要求(1)

清潔--去除設備表面殘留或污染物的活動。

--自動清潔。

•在位清潔(CIP)。

•容器清洗站。

--手工清潔。

 

清潔的一般要求(2)

•通常，設備用完后應馬上清潔；

•如果用水做清潔，清潔后應無殘留的水；

•無論在哪貯存，設備在貯存前應干燥；

•清潔必須按照驗證過的方法進行，特別是手工清潔一定嚴格按照批準的清潔程序；

•操作者應接受必要的培訓，以確保清潔過程差異最小。

 

清潔的一般要求(3)

•針對不同情況，可能使用不同的清潔程序:

--活性成分不同的產品；

--活性成分相同，輔料不同的產品；

--批組生產中的批間清潔和完全清潔；

--設備維護、維修后的清潔；

--新設備的初始清潔；

•應規定設備使用后與清潔之前的最大間隔時間

•應規定設備清潔后至使用前的最大間隔時間

 

清潔的一般要求(4)

•清潔程序應至少包括以下內容:

-設備名稱及編號；

-產品名稱及編號；

-所使用的清潔劑/溶劑及濃度；

-對于清潔過程的詳細描述；

-清潔效果的檢查和記錄；

-避免被再次污染所采取的保護措施。

 

清潔驗證的一般要求

•清潔程序應驗證。驗證針對產品殘留、清潔劑殘留和微生物污染進行測試。標準應根據產品特性科學合理的制定。

•清潔驗證中所用的分析方法需驗證。分析方法應有足夠的靈敏度。

•通常,清潔驗證只針對和產品接觸的設備表面。也要考慮到非接觸部分。要對清潔前的放置時間以及清潔后的放置時間進行驗證。

•對于相似的產品，如果清潔程序相同，可以只選擇“最難清潔”的產品進行驗證。

•通常需對連續三次清潔程序進行驗證。

•如果待清除物質有毒或有害,可以使用與其物理化學性質相似的“模擬物質”。

 

主要測試項目

●清潔之后，對與產品直接接觸的設備表面檢查

--目測無可見的產品殘留、無殘留水(溶劑)

--化學物質殘留

•活性成分

•輔料

•清潔劑殘留

--微生物污染

•對于專用設備一可不考慮活性成分但需要考慮降解產物

 

驗證的前提條件

•所使用的分析方法已經過驗證

•所涉及的廠房、設備、公用設施系統以及分析儀器在驗證活動開始之前必須完成確認

•清潔驗證開始前，清潔程序的SOP需批準或將清潔程序在驗證方案中描述

•人員經過培訓

 

取樣點、取樣面積和材質

●取樣點

難于清潔的、難于干燥的部位一定要取到，生產、工程、質量人員一起確定，也要包括設備的所有接觸產品的材質

 

●取樣面積

生產、工程、質量人員一起反復核實取樣面積

 

●材質

質量與工程人員核實設備的材質

 

取樣(1)

•目測檢查

•表面直接取樣

--棉簽擦拭法(化學殘留、微生物)

--接觸平皿 (微生物)

•非表面直接取樣

--淋洗法取樣(化學殘留、微生物)

 

取樣(2)

●直接表面取樣

--棉簽擦拭法

•優點:

可直接在關鍵位置取樣

可對難溶物質等進行收集

•缺點:

樣品的制備過程相對復雜，可能引入誤差干擾測試

測試人員因素對結果影響較大

取樣位置存在局限

 

取樣(3)

●直接表面取樣

--棉簽擦方法實例: 

驗證方案中定義的面積從左到右水平進行擦拭，然后右邊的取樣面積垂直擦拭一次以確保整個面積被擦拭。使用4根浸漬溶劑(甲醇)的棉簽重復4次；棉簽儲存于棕色玻璃瓶中。

 

吸取50mL甲醇置于放置棉簽的錐形瓶中，超聲15分鐘。收集提取液至圓底燒瓶中，使用旋轉蒸發儀蒸干。取5.0mL甲醇溶解殘渣，通過0.45μm的濾膜過濾。

 

取樣(4)

●淋洗法取樣--最終淋洗和額外淋洗(溶劑淋洗)

-最終淋洗:測試清洗中的最后一次淋洗水 (適用于高度水溶性的物質)

額外淋洗(溶劑淋洗) :用一定量的溶劑對清潔后的設備表面進行取樣

 

•優點:

可對難取樣的位置及封閉系統進行取樣；

取樣面積較大；

 

•缺點:

只適用于在溶劑中溶解性大的物質；

淋洗液難以完全收集；

取樣面積不好控制；

 

淋洗法取樣方法實例: 

用100mL55%的異丙醇沖洗指定區域，收集沖洗液于三角瓶中，然后將沖洗液轉移至圓底燒瓶中，再用55%異丙醇沖洗三角瓶三遍，每次15mL，合并沖洗液。

將沖洗液在50℃旋轉蒸發至干。

殘留物加55%異丙醇溶解后，用0.45μm濾膜濾過，用作樣品溶液。

 

取樣(5)

微生物取樣

直接表面取樣

接觸平皿

.棉簽擦拭(無菌棉簽蘸緩沖液在規定面積表面擦拭)

.淋洗法(用無菌緩沖液沖洗一定面積的表面)

 

測試

分析方法必須經過驗證

.應盡量選擇專屬性的分析方法(HPLC,TLC)

.如果經過科學評估，非專屬性的分析方法(如TOC)也可接受

.回收因子(RF)

.特定取樣(包括取樣方法和取樣材料)和分析方法的回收量

RF=殘留量真實值/殘留量檢測值

.RF總大于等于1

 

受以下因素影響

檢測的成分

表面(材料,粗糙程度)的類型和特性

取樣(包括取樣方法和取樣材料)

 

殘留的限度

●活性成分殘留

--劑量標準:

 

ppm標準:

 在下一產品(Y)中出現的殘留量(X)不大于10ppm即每千克Y中X的量小于10mg

設備上X殘留總量=10ppm(mg/kg)*Y產品批量

限度應選擇劑量標準和10ppm標準中更嚴格的

 

●清潔劑殘留

在下一產品中出現的殘留量不大于100ppm

 

微生物限度(針對非無菌制劑)

--產品限度:表面微生物不超過下--產品可接受微生物量的1/10

表面限度:

.細菌總數: ≤100CFU/25cm²(片劑)

       ≤50CFU/25cm²(乳膏劑)

.酵母菌和霉菌:≤10CFU/25cm²

.金黃色葡萄球菌、銅綠色假單胞菌、大腸桿菌、沙門氏菌,不能檢出/25cm²

 

 

驗證文件

●驗證方案

--驗證方案是一個授權的計劃，其中描述了所有驗證過程中必須的測試項目以及接受標準。此文件由以下部分組成，但不僅局限于:

.驗證的原因；

.對于待驗證的清潔方法的簡要描述；

.所需采用的分析方法；

.所需使用的設備類型；

.需取的樣品，以及測試的條件和測試規程；

.接受標準；

.時間安排；

.人員職責；

.如果適用，驗證開始執行的前提條件；

.如果適用，驗證方案的附件清單(例如取樣計劃等)。

●驗證報告

驗證活動、測試結果以及最終的評估必須全面的記錄在驗證報告中。

--驗證報告至少應包括:

.對于驗證前提的執行情況的確認；

.測試的結果；

.對所有相關結果的評估以及與接受標準的對比；

.對于驗證方案的偏差或驗證活動中出現的偏差的評估，以及未完成的改正或預防性措施的清單；

.驗證報告的附件清單及或額外的參考文件(如實驗室報告，報表等)；

.對于整個驗證的正式結論。

 

清潔驗證所涉及的概念

●分組概念

.參考產品一所有采用同樣清潔程序的產品中最難清潔的產品將被指定為參考產品。

.設備組一有相似設計的、用于同一加工工序的設備作為一個設備組。

 

●驗證轉移

.不同產品含有相同的活性成分，如果使用相同的生產設備和相同的清潔程序，則可只對活性成分含量最高的產品進行驗證。

 

.對于使用相同的生產設備和相同清潔程序的不同產品，可僅對參考產品進行清潔驗證(3個清潔循環)。對于其他活性成分可以只進行一個循環的測試來確認清潔效果。

 

.同一設備組中的不同類型設備，如果清潔程序相同，針對產品的清潔驗證可以只在接觸面積最大的設備上進行(最差條件)，并將驗證結果轉移到其他設備。

 

如何選擇參考產品(1)

需考慮的因素

.API的活性

.毒性(LD:o)

.溶解性

.活性成分的含量

 

如何選擇參考產品(2)

●風險評估

風險因素

.“溶解性”一產品含有難溶的活性物質

.“藥理方面”一產品含有高活性的活性物質

.“配方”一產品含有難以清除的組分，如含油脂成分、色素或香料

 

 

風險評估一第二步

-確定每一風險組中的“最差條件“產品。

活性成分含量:

每組中活性成分含量最高的產品。

溶解性:

產品中所含的活性成分的溶解性在組中最低。

治療劑量:

產品中所含的活性成分治療劑量在組中最低。

 

 

驗證循環數

●活性成分的化學分析

參考產品:3個循環。

每一個附加的活性成分：1個循環。

 

●清潔劑的化學分析

在參考產品的清潔驗證期間，對每臺設備組執行3個循環驗證(與產品無關)。

 

●微生物分析

共進行3個循環，其中兩個循環在清潔后應立即進行，另一個循環在清潔后閑置72小時后進行(與產品無關)。

 

設備清單

.放在驗證主計劃中；

.列出每個設備組中每一類設備；

.列出所有和產品接觸部件的名稱、材質、接觸面積以及照片。

 

驗證狀態的維護(1)

.每次清潔之后的檢查(目測)；

.驗證過的清潔方法受變更管理控制定期再驗證；

.對于清潔方法的日常監測。

 

驗證狀態的維護(2)

.對于清潔方法的日常監測一-監測清潔方法的波動。

--手工清潔方法

  活性成分和清潔劑一驗證方法(取樣點、測試次數相對減少)。

--自動清潔方法(CIP，自動清洗)

 最終淋洗水或清潔后淋洗水的監測。

 

監測頻率:定期，如每季度/設備組。