可以通過溶液相和固相合成文庫. 據估計固相合成比溶液相合成更有優勢, 兩種方法都有一些優點和缺點.
溶液相反應
首先讓我們談談溶液相合成的優點. 總體來說, 大多數的經典化學反應都是在溶液中進行的. 因此, (1)在溶液相合成中, 可以使用先前所有的有機合成方法而沒有任何的限制; (2)反應物均一混合并且快速移動使得反應機會增加; (3)在加熱反應的例子中, 熱能通過溶液中的分子分散而被均勻轉移; (4)大量反應可以通過控制反應釜的大小和反應物的數量而實現; (5)可以在每個步驟提純并且分析反應化合物.
但是, 也有一些缺點, (1)在反應完成之后, 需要的化合物和副產物都一起在反應混合物中, 需要溶液化學中的分離步驟. (2)如果使用過量試劑以獲得高產量, 需要提純試劑. (3)如果起始物質或副產物(或需要的化合物)易揮發或沉淀, 那就容易多了, 可是, 如果這些不發生, 就需要一個比較困難的后處理工作-萃取或色譜. 因此, 后處理過程通常需要更多的時間和精力勝于反應過程. (4)自動化溶液相合成由于提純程序的復雜化而非常困難, 因而難以實現. 
為與合成類型相符合, 溶液相文庫被分為平行合成和混合合成. 溶液相合成中的平行合成與一般的有機合成幾乎相同除了許多反應是在反應釜中進行. 在本例中, 在反應完成后后處理應該很簡單. 如果反應是通過控制混合材料, 壓力和溫度而完成的, 后處理只需蒸發而沒有任何其他的如萃取或色譜等提純過程, 這是理想的反應. 除此之外, 如果過量試劑或副產物是揮發性的或者沉淀, 就可能僅用蒸發而除去它們. 雖然可以使用酸-堿萃取或短柱色譜, 我們仍需要考慮所有的可能. 如果上面的選擇是可行的, 就有獲得大量純凈的化合物的優點. 另一方面, 目標化合物的基本結構被在溶液中合成然后目標化合物在固相樹脂珠上合成各種不同的官能團, 這種方法也被分類為溶液相文庫合成. 在本例中, 使用了過量的固相樹脂珠然后被過濾而去除而產物仍留在溶液中.
固相反應
考慮到溶液相合成的問題, 固相合成的有的有 (1)起始材料在固相載體上被修飾, 而且反應在固相載體上通過增加溶液來進行, 在反應完成后, 不想要的化合物和過量試劑被恰當的洗滌過程提純. (2)有時過量試劑可用來獲得沒有附加提純程序的高產量. (3)即使分子內的環化反應或多反應位點的選擇性加成或選擇性取代通過溶液相合成中的溶劑稀釋來反應, 這些反應類型在固相合成中可被無特定條件的進行, 因為固相載體的反應位點保持假溶解的條件(保存適當的距離彼此). (4)即使在固相載體上的起始材料非常有毒, 我們也能安全地處理固相載體直到反應完成. (5)自動化固相合成容易實現, 因為簡單而且易于重復反應和提純過程.
但是, 也有一些缺點 (1)通常固相反應速率不快, 因為系統是處于固相和溶液之間的異相系統. (2)為構造反應條件, 需要較溶液相反應更多的精力和時間, 而后者已經發展了很多反應. (3)在反應物被附到樹脂珠上后, 需要額外的樹脂切割反應步驟. (4)由于載體和連接分子的原因, 反應受到限制. (5)識別反應中間體有些困難. (6)通常, 固相合成是不適于獲得大量化合物的. (7)如果副產物被附到了樹脂上, 副產物只能在最后一個步驟被去除.
固相反應最大的優點是過程容易. 通過將試劑與溶劑在樹脂上混合而使反應進行, 反應之后樹脂以恰當的溶劑過濾和洗滌, 構成一個循環步驟. 反應經過幾步完成, 最終產物附到樹脂上, 然后通過樹脂切割反應而獲得. 根據對化合物純度的需要, 需要額外的提純過程.
固相合成中最常用的載體是直徑為數十或數百μ m 的樹脂珠(1000 μm = 1 mm). 樹脂是無定形有機聚合物的通常名字, 舉例來說, 松樹樹脂是一個天然的樹脂, 而合成樹脂在固相合成中應用. 如此體積(數十或數百μm)的樹脂不能被透過多孔的過濾板, 這樣就可以除去試劑和溶劑. 具有微米單位直徑的樹脂珠有時難以轉移, 因為樹脂上產生了靜電而被黏附于反應釜的內部. 固相反應因此在有多孔過濾板的反應裝置中進行, 這有利于完成過濾和洗滌等后處理. 玻璃器具或化學惰性材料如聚丙烯被用來做反應釜. 下圖表示了一個固相合成儀器, 可以完全手工進行反應而不需自動化儀器的幫助.
由于不同的溶劑和樹脂的密度, 樹脂或者沉在液面以下或者浮在其上, 這會引起反應速率變慢. 為了避免這樣, 反應釜的頂端和底部都加了個蓋而且震動良好. 通常, 因為樹脂不能經受劇烈的機械震動, 不推薦使用磁子或者其他材料來攪拌反應混合物, 而是改為輕度搖動或從反應釜底部通入空氣. 搖動儀器可以根據方向(垂直, 水平, 圓型或擺型)或速率分類為幾種類型. 如果使用輕重量的聚丙烯反應釜, 就可以的同時處理許多反應釜, 而且還能看到反應釜的內部. 然而, 聚丙烯反應釜不能夠受熱, 如果需要加熱, 就得用玻璃的或鈦福隆(PTFE: 聚四氟乙烯)的反應釜.
在反應完成之后, 打開底部的蓋子并自頂端吹入空氣或氮氣, 也可從底部抽真空以便除去溶劑和試劑. 通常, 在這個過程中加入純溶劑并重復洗滌樹脂, 因此要根據樹脂和試劑的類型慎重選擇溶劑. 舉例來說, 甲醇是一般有機合成中的好的溶劑, 但在固相合成中, 樹脂在甲醇中不能有效洗滌, 于是改用二氯甲烷. 如果樹脂要存放較長時間, 最后就以低沸點的溶劑洗滌樹脂, 在真空下干燥, 然后就可以存放了. 如果樹脂干燥得不好, 樹脂就會從空氣中吸潮, 所以要小心. 的確, 如果樹脂吸潮就很難除去潮氣. 另一個干燥樹脂的方法是持續通入空氣或氮氣.
即使可以在普通有機反應容器中進行大量反應以外的固相合成, 但為了反應過程簡單, 最好還是構建最優的反應條件或通過平行反應同時合成多種化合物. 盡管需要合理安排實驗計劃并處理數據以同時進行多個反應, 已經有現成的成果可用于短時間獲得大量結果.
Merrifield 是固相合成領域的先驅, 他在1963年第一次發表了固相肽合成的方法, 現在這種方法經過改進后被視為自動肽合成和核苷合成的標準方法. 固相合成是文庫概念復興的核心技術.
平行合成和組合合成使用的混合-裂分方法廣泛用于固相合成. 混合合成的優點是容易實現自動化因而應用于肽或核苷等聚合物合成中. 平行合成的固相載體比溶液相合成更加多樣化. 在溶液相合成中, 化合物經由定位每個反應釜的地址而被識別, 同樣的方法被用于固相合成. 這時, 我們利用了固相合成的產量高和僅通過過濾和洗滌就可提純反應等優點. 根據固相載體的類型而分為多針型和樹脂型, 如果采用樹脂, 那么就可以使用多種類型的過濾容器.
液相反應
與固相合成有第一個問題是反應在不同的系統中進行導致低產率或慢的反應速率而在溶液相反應中就容易實現. 一個新的方法嘗試解決這個問題然而仍保有固相合成的優點, 這就是使用能夠在典型溶劑中完全溶解的固相載體, 然后制造一種同種的反應媒介. 乙烯乙二醇聚合體, 在Scripps被Kim Janda發展, 在使用的極性溶劑中同種溶解. 這個反應, 也就是說, 在極性溶劑中完成, 在反應完成后, 加入非極溶劑以沉淀固相載體, 然后固相載體被過濾并洗滌. 這個方法, 有能夠實現所有的可能反應而且容易提純的優點. 因為乙烯乙二醇聚合體不能經受強烈的機械震動, 不能有強烈的攪拌, 而且并不是所有的固相載體都沉淀了, 過濾時存在一些固相載體的損失.
溶液相反應和固相反應的結合
反應中使用固相承載試劑(solid supported reagents)有一些策略, 這將結合溶液相和固相合成的優點. 很早以前就使用了固相承載的試劑但是在溶劑相合成中很難除去. 一個經典的例子是用離子交換樹脂除去酸和堿. 在文庫中使用固相承載試劑的策略是使用大于普通固相反應量的試劑. 固相承載反應適用于沒產生不需要產物的反應. 當反應被完成時, 試劑在溶液中溶解然后轉變為產物. 未反應的固相承載試劑仍留在反應瓶中. 過濾掉固相承載試劑后得到提純了的產物.
即使可以在普通有機反應容器中進行大量反應以外的固相合成, 但為了反應過程簡單, 最好還是構建最優的反應條件或通過平行反應同時合成多種化合物. 盡管需要合理安排實驗計劃并處理數據以同時進行多個反應, 已經有現成的成果可用于短時間獲得大量結果.
Merrifield 是固相合成領域的先驅, 他在1963年第一次發表了固相肽合成的方法, 現在這種方法經過改進后被視為自動肽合成和核苷合成的標準方法. 固相合成是文庫概念復興的核心技術.
平行合成和組合合成使用的混合-裂分方法廣泛用于固相合成. 混合合成的優點是容易實現自動化因而應用于肽或核苷等聚合物合成中. 平行合成的固相載體比溶液相合成更加多樣化. 在溶液相合成中, 化合物經由定位每個反應釜的地址而被識別, 同樣的方法被用于固相合成. 這時, 我們利用了固相合成的產量高和僅通過過濾和洗滌就可提純反應等優點. 根據固相載體的類型而分為多針型和樹脂型, 如果采用樹脂, 那么就可以使用多種類型的過濾容器.
液相反應
與固相合成有第一個問題是反應在不同的系統中進行導致低產率或慢的反應速率而在溶液相反應中就容易實現. 一個新的方法嘗試解決這個問題然而仍保有固相合成的優點, 這就是使用能夠在典型溶劑中完全溶解的固相載體, 然后制造一種同種的反應媒介. 乙烯乙二醇聚合體, 在Scripps被Kim Janda發展, 在使用的極性溶劑中同種溶解. 這個反應, 也就是說, 在極性溶劑中完成, 在反應完成后, 加入非極溶劑以沉淀固相載體, 然后固相載體被過濾并洗滌. 這個方法, 有能夠實現所有的可能反應而且容易提純的優點. 因為乙烯乙二醇聚合體不能經受強烈的機械震動, 不能有強烈的攪拌, 而且并不是所有的固相載體都沉淀了, 過濾時存在一些固相載體的損失.
溶液相反應和固相反應的結合
反應中使用固相承載試劑(solid supported reagents)有一些策略, 這將結合溶液相和固相合成的優點. 很早以前就使用了固相承載的試劑但是在溶劑相合成中很難除去. 一個經典的例子是用離子交換樹脂除去酸和堿. 在文庫中使用固相承載試劑的策略是使用大于普通固相反應量的試劑. 固相承載反應適用于沒產生不需要產物的反應. 當反應被完成時, 試劑在溶液中溶解然后轉變為產物. 未反應的固相承載試劑仍留在反應瓶中. 過濾掉固相承載試劑后得到提純了的產物.
氟-碳鍵表現出非常獨特的性質, 因為C-F是強極性鍵卻仍由于氟的高電荷密度而保持著較低的極化率. 換言之, 高氟烴(取代氫)保持內部極性鍵, 但是作為分子整體卻表現出非極性的性質, 因而即不溶于水或醇等極性溶劑也不溶于烴等非極性溶劑, 而是產生第三層. 應用這種特性, 氟標記的文庫化合物可以被萃取到氟溶劑中而剩下其他的副產物和反應物在水相或有機相中. 這種方法的優點是可以享受溶液相化學的優點, 但是如果氟試劑和溶劑的在萃取過程中的復原率不高, 由于氟材料的高價格這將是不經濟的方法. 使用這種氟文庫的先驅是University of Pittsburgh的Dennis P. Curran教授.
