設備的清潔內容包括：清潔工具的選擇、清潔方式的選擇、清潔劑的選擇、清潔周期的選擇、清潔規程的制定、清潔人員的培訓、清潔效果檢驗方法、清潔標準的判定等。

 

        GMP法規第一百四十三條規定：清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素[1]。采用經過驗證或已知有效的清潔和去污染操作規程進行設備清潔，并證明該清潔方式的正確性和可靠性，必要時應當對與藥品直接接觸的設備表面的殘留物進行檢測。

 

 

1、產品包裝生產流程

 

        產品包裝生產流程主要實現制品的透視檢查、貼標簽和印字、裝小盒、稱重、三期打印、三期信息檢測、裹包或裝中盒、成品裝箱等，以滿足產品全自動包裝的需求，生產出質量上絕對安全、外觀上顧客滿意的產品。

 

 

2、清潔內容

 

2.1清潔工具的選擇

 

        由于設備結構、幾何形狀等特點，針對不易拆卸和清潔人員無法處理的清潔部位時，選取吸塵器、毛刷、鑷子等工具，結合脫脂棉與合適的清潔劑來清潔，達到清潔的目的；

 

        對于人工能夠接觸到的部位，選擇無塵清潔布、脫脂棉、撮子等工具來清潔。

 

2.2清潔方式的選擇

 

        生產設備的清潔方式可以歸納為以下三種：手工清潔、輔助工具清潔、拆卸清潔，清潔方式的選擇都要以清潔效果驗證作為依據，從而選擇最佳的清潔方式。

 

        手工清潔方式是操作人員使用清潔工具，清潔適合容易發現和較難處理掉的污漬、粘膠、銹斑等。

 

        輔助工具清潔是操作人員使用輔助工具清除掉設備內部殘留的碎屑、粉塵等，輔助工具如：吸塵器、毛刷、鑷子、壓縮空氣、砂紙、撮子等。

 

        拆卸清潔一般針對無法使用手工清潔、輔助工具清潔設備，且最難、最耗時的清潔方式，需要將妨礙最難清潔部位部位的零件拆除，再通過手工、輔助工具清潔的清潔方式清潔，拆卸清潔由專門的維修人員來清潔。

 

        由于不同的包裝工序使用不同的生產設備，各包裝設備結構也各不相同，存在許多難清潔的部位，人工清理方式具有一定的難度，所以，針對不同的清潔環境，選擇合適的清潔方式是清潔完成的基礎，在清潔過程中，也較易發現一些設備不可預見性的損傷，要及時發現及時處理，主動維修，降低成本損耗；

 

        對于經常產生碎屑、粉塵等設備部位，通過對設備加裝防護部件，將集污的可能性降低到最低程度，并降低清潔頻次。

 

        針對不同材料的設備部件，應嚴格按照設備材質清潔說明書的清潔方法去清潔。一方面保障產品質量無風險、不影響設備運行的穩定性，另一方面延長設備使用壽命。

 

        設備的清潔方式應當采納設備供應商提供的清潔手冊或對設備清潔的專業性建議，并根據實際應用中對耗材成本、效果對比等結果擇優選取，再由生產管理人員整理成設備清潔SOP，作為清潔人員對設備清潔的指導性文件。

 

2.3清潔劑的選擇

 

        清潔難易度主要取決于臟污中活性成分理化性質，例如吸附度、溶解度等，并綜合活性成分的藥理作用，確定目標清潔物質[2]。清潔劑應能有效溶解殘留物，不腐蝕設備，且本身易被清除，對環境盡量無害，或可被無害化處理。清潔時應盡量選擇組成簡單、成分確切的清潔劑[3]。根據臟污類型選定清潔劑，還應考慮清潔劑的濃度、溫度、作用時間、物理特性等，這些因素都會影響清潔效果，不能孤立起來單獨考慮，針對設備各個部位不同的材質，選擇合適的清潔劑。清潔劑或消毒劑應有專人管理、專庫存放，存放地點應選擇遠離生產區域。

 

        常用的清潔劑有酒精、汽油、WD-40除銹劑、530清潔劑、潤滑油等，針對清潔部位的不同，選擇使用對清潔部位無腐蝕性的清潔劑，既不影響設備的正常使用，也不影響產品的質量。

 

        設備防護罩一般采用有機玻璃和亞克力材料，有機玻璃的清潔采用的清潔方法是：水中兌30%的醫用酒精（75%），不能使用工業酒精，因為酒精是有機玻璃的殺手，高濃度的酒精會與有機玻璃表面產生化學反應，導致有機玻璃的腐蝕性損傷。亞克力材料的防護罩可使用少量軟性洗潔劑或水，用軟質布料擦洗。PU傳送帶的清潔使用抹布蘸取少量酒精擦拭。設備顯示屏幕以及攝像頭使用530清潔劑與無塵清潔布。

 

        設備框架、防護欄、滾輪一般會采用SUS304不銹鋼材料，但由于環境中不穩定因素的影響也會出現輕微的生銹現象，影響設備外表的整潔度，而SUS304不銹鋼材料的清潔使用少量WD-40，然后使用干抹布擦拭。精密設備的清潔應有專業的清潔人員清潔，并按清潔周期進行清潔校正；對于一些直接與產品接觸的部位，也需要進行一些消毒滅菌工作，以免產品在使用過程中造成二次污染。

 

2.4清潔周期的制定

 

        成立專門的小組，以每天生產最大產量，針對設備各部位在生產過程中造成的污染影響、設備使用頻率、污染積累量等對產品質量的影響進行風險評估，收集歷史數據和其他清潔知識，依據評估結果，針對不同的設備，制定相應的清潔周期，例如：30分鐘、1天、1周、1月等規定時間周期（具體清潔周期以風險評估結果制定），從而保障設備穩定運行，降低設備對產品質量的影響。

 

        設備使用前檢查是否在清潔有效期內，不在有效期內時進行徹底清潔；生產結束時進行清潔，包括：更換班次、整批次生產結束；更換生產品種時進行清潔；設備維修后對維修部位以及受污染的部位清潔。

 

2.5清潔規程的制定

 

        GMP法規第七十二條規定：應當建立設備使用清潔、維護和維修的操作規程，并保存相應的操作記錄。根據清潔驗證的結果，擬定相應的設備清潔SOP和清潔效果檢查機制，文件要求執行符合GMP法規的要求，設備清潔SOP和清潔效果檢查機制經過修訂、審核、批準、培訓、實施，使清潔作業流程化，日常生產中要嚴格按照制定的清潔規程執行，清潔規程的相應內容包括：

 

（1）清潔前的安全準備

 

        設備清潔前先對設備進行斷電斷氣，使設備部件處于安全狀態，保障清潔人員的安全，各設備清潔人員固定，并且是經過專業培訓的人員。對于涉及機械零件拆卸以及緊固等工作，由專業的維修人員來做。

 

（2）清潔程序

 

        清潔過程以清潔SOP嚴格執行，并由檢查人員監督，每臺設備擬定有專門的清潔記錄，根據設備清潔部位按實、按時填寫記錄，并由清潔人員簽字，并由檢查人員檢查合格后確認簽字，在設備上懸掛已清潔標識（包括清潔日期和有效期），清潔確認中應該有足夠的數據和記錄來說明設備已清潔待用。

 

設備清潔SOP應該包括以下內容：

 

①清潔前的安全準備；

 

②規定針對不同設備不同部位的清潔使用的清潔方式；

 

③規定何種設備特定部位使用規定的清潔劑；

 

④清潔工具和清潔劑的領用與存放；

 

⑤清潔效果內檢方法以及清潔標準的判定。

 

2.6清潔人員的培訓

 

        對于企業而言，清潔人員的工作態度、操作技能以及對設備的熟悉程度等對設備最終清潔效果是十分重要的，因此，企業必須高度重視對清潔人員的培訓。

 

        清潔效果因受各種因素（如操作者、操作條件的差異等）的影響，不能保證所有設備表面都能達到要求的清潔水平，所以對清潔人員的培訓在很大程度上影響清潔效果。由部門領導和設備工程師共同商議后擬定培訓文件，清潔人員學習并實踐，以月為周期對清潔人員進行培訓，培訓完畢后根據培訓內容以試卷形式對清潔人員進行考核，對考核不通過人員進行二次培訓，并詳細記錄在培訓記錄文件中。

 

2.7清潔效果檢驗方法

 

       依據清潔部位對設備運行、產品質量的影響進行風險評估，確定檢查部位、清潔程度制定檢查機制。

 

（1）與產品直接接觸部位的清潔

 

        對一些與產品直接接觸部位的清潔，由質量檢定部門對接觸部位的清潔程度的進行檢驗，由質量保障部門監督其檢驗的執行。檢驗方法一般是使用棉簽蘸取直接接觸部位后，由QC通過溶液反應檢測等方法，證明該部位是否有對產品有影響的成分。

 

（2）與產品間接接觸部位的清潔

 

對一些與產品間接接觸部位的清潔，檢驗方法一般有：

 

①目測檢查清潔后干燥的設備表面有無殘留物或顏色差異。根據對GMP的理解，生產設備經清潔后，不存在肉眼可見的殘余物，已成為設備清潔的最低標準；設備表面拋光良好，殘留物與設備表面有較大反差，一般目測可見的殘留量為4-20ug/cm2[5]。

 

②對于目測無法判定的，使用皮膚接觸表面感知清潔效果或擦拭取樣的方法。

 

2.8清潔標準的判定

 

        在設備清潔中，與產品直接接觸的部位無有害細菌，設備機械部件部位無油污、灰塵、玻璃纖維、碎屑、污垢；

 

設備周邊無雜物，輸送帶及滾輪處無凝膠、沾污；

 

設備防護罩與有機玻璃表面無灰塵、污痕，不影響人的視覺。

 

設備顯示屏表面清晰，不影響操作人員操作識別。

 

攝像頭部位無顆粒、灰塵，不影響視覺校驗。

 

清潔完成后仍需要進行持續的檢測，確保清潔效果的持續有效[4]。

 

 

3、結語

 

        由此可見，對產品生產設備進行清潔是杜絕產品污染和交叉污染的必要手段。一個優化的、合格的設備清潔是企業產品質量的重要保障，而且，也是企業節約能源、降低成本的有效方法。

 

        通過有效的清潔方法可以消除設備所粘附的殘留物，從而可以有效降低產品在生產過程中所受到污染的可能性，而且這也是各國GMP法規的基本要求之一，故此企業設備清潔流程的制定十分重要。

 

 

參考文獻

 

 

[1]趙琳,姜樂,朱莉.關于生物制藥生產設備的清潔驗證的探討[J].科學與財富.

 

[2]胡婧揚.藥品生產工藝驗證的應用[J].黑龍江科學,2016,7(16):54-55.

 

[3]李鈞.藥品的清潔生產與綠色認證[M].北京:化學工業出版社.2004:26-33,67-76,377-460.

 

[4]劉華本,陳曉平,范愿軍.制藥設備清潔驗證的關鍵步驟,醫藥導報,2009,28(5):13-15.

 

[5]熊浪,梁毅.原料藥生產設備清潔驗證的范圍和程度評估[J].中國醫藥工業雜志,2019,4(94):522-527.